COVID-19 REVIEW: TRATAMIENTOS ANTIVIRALES, INMUNOMODULADORES, OTROS

Tratamientos: antivirales, inmunomoduladores, otros

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Adaptado de: “COVID-19 Treatment: A Review of Early and Emerging Options” (1) y revisión de literatura existente.

 

Índice:

A.    Remdesivir

B.    Kaletra (lopinavir/ ritonavir)

C.    Hidroxicloroquina y Cloroquina

D.    Tocilizumab

E.     Corticosteroides

F.     Inmunoglobulina Endovenosa

G.    Plasma de paciente recuperado

H.    Nitazoxanida

I.      Guías de manejo de COVID-19

A.    Remdesivir

Profármaco de un análogo de adenosina, que fue desarrollado en respuesta a la epidemia de Ébola. Se une a la polimerasa de ARN y actúa como terminador de cadenas de ARN. Tiene actividad in vitro contra SARS-CoV-2, así como contra SARS-CoV-1 y MERS-CoV. Se estima que tiene baja toxicidad por su especificidad al ARN viral. Su tiempo de vida media prolongado permite el uso diario.

Evidencia de su uso en otras patologías asociadas

-       In vitro: Actividad contra SARS-CoV-1 y MERS-CoV con EC50 de 0.07uM.

-       Modelo animal: MERS-CoV en ratones infectados tratados con Remdesivir tuvieron disminución de carga viral en pulmones, de pérdida de peso y de hemorragia pulmonar. Resaltan importancia de inicio temprano dado que beneficio era mayor con menor inóculo viral. 

-       Primates no humanos: Ébola: modelos animales contra mono rhesus. Dosis diaria resultó en supresión viral y protección de enfermedad letal.

-       Humanos: Ébola: Ensayo clínico randomizado de pacientes con ébola tratados con remdesivir, quienes tuvieron mortalidad de 28 días de 53%, mientras pacientes tratados con terapia experimental con anticuerpos monoclonales en terapia única y triple tuvieron mortalidad de 49.7% usando ZMapp, 35.1% usando Mab114 y 33.5% usando REGN-EB3.

Evidencia en el manejo de COVID-19

Se reportó en un paciente de 35 años en Washington. Inició tratamiento en día de enfermedad 11 y día de hospitalización 7 luego de presentar signos radiográficos de neumonía y requerimiento de oxígeno. Al siguiente día mostró mejoría en condición clínica. No hubo toxicidad. No se especifica duración de tratamiento. (2)

Ensayos clínicos en curso

Hay varios ensayos clínicos en curso que evalúan la eficacia de Remdesivir, todos ellos en fase 3 y con fecha planeada de término en mayo 2020 para la mayoría de ellos. La dosis utilizada de Remdesivir es la misma en todos ellos: 200 mg EV el día 1, seguido por 100 mg diario hasta cumplir el número de días de tratamiento planteado.

Identificador P I C O

NCT04252664

(Fase 3, abril 2020)

Adultos hospitalizados por neumonía por COVID-19 leve a moderada (con fiebre y taquipnea). Remdesivir por 10 días. Placebo Tiempo que tarda en lograr mejoría clínica.

NCT04292899

(Fase 3, mayo 2020)

Adultos con neumonía por COVID-19 severa (con fiebre,  desaturación e infiltrados pulmonares) Tratamiento de soporte estándar más Remdesivir por 5 días. Tratamiento de soporte estándar más Remdesivir por 10 días. Proporción de pacientes que normalizaron temperatura y SatO2 hasta el día 14.

NCT04292730

(Fase 3, mayo 2020)

Adultos con neumonía por COVID-19 severa (con fiebre,  desaturación e infiltrados pulmonares)

Tratamiento de soporte estándar más Remdesivir por 5 días.

o

Tratamiento de soporte estándar más Remdesivir por 10 días.

Tratamiento de soporte estándar. Proporción de pacientes dados de alta hasta el día 14.

NCT04257656

(Fase 3, mayo 2020)

Adultos con neumonía por COVID-19 severa (con desaturación) Remdesivir por 10 días. Placebo Tiempo que tarda en lograr mejoría clínica.

NCT04321616

(Fase 3, noviembre 2020)

Adultos con neumonía por COVID-19 que ingresan a UCI

Remdesivir por 10 días

o

Hidroxicloroquina

Tratamiento de soporte estándar Mortalidad intrahospitalaria

NCT04315948

(Fase 3, marzo 2023)

Adultos hospitalizados por neumonía por COVID-19

Remdesivir por 10 días

u

Otros tratamientos (LPV/r, LPV/r + IFNβ-1a, Hidroxicloroquina)

Tratamiento de soporte estándar Porcentaje de pacientes en cada uno de los niveles de una escala de severidad a los 15 días.

NCT04280705

(Fase 3, abril 2023)

Adultos con COVID-19 hospitalizados por compromiso pulmonar. Remdesivir por 10 días Placebo Porcentaje de pacientes en cada uno de los niveles de una escala de severidad a los 15 días.

Dosis sugerida

La dosis utilizada en los ensayos clínicos es: EV en infusión en 30-60 minutos: 200 mg en día 1, seguido por 100 mg IV diario por hasta 10 días.

Este tratamiento no ha sido contemplado en el Documento Técnico: Prevención y atención de personas afectadas por COVID-19 en el Perú del Ministerio de Salud.

Recomendaciones en guías de manejo:

Está considerado en varios hospitales en EEUU (MGH, Yale, University of Texas Medical Branch, University of Texas Southwest, University of Washington, entre otros) como parte de los ensayos clínicos mencionados.

B.    Kaletra (lopinavir - ritonavir)

Evidencia de su uso en otras patologías asociadas

Ha mostrado beneficios en SARS-1, en un estudio abierto con control retrospectivo en 2004, el grupo tratado con LPV/r tuvo disminución de ARDS o muerte. LPV tiene actividad in vitro contra MERS.

Evidencia en el manejo de COVID-19

En un estudio controlado, randomizado, no ciego, publicado en el NEJM, de pacientes hospitalizados con SARS-CoV-2 (3):

-       Enrolaron a 199 pacientes con SARS-CoV-2 confirmado por PCR. 99 fueron randomizados a LPV/r, 100 a cuidados estándar.

-       No hubo una diferencia respecto al tiempo de tratamiento necesario para lograr mejoría clínica, la mortalidad a 28 días (LPV/r 19.2% vs cuidados estándar 25%, IC -17.3 - 5.7, ni negativización del PCR.

-       En análisis por intención a tratamiento, el grupo de LPV/r tuvo tiempo a mejoría clínica más corto por un día comparado con el grupo de tratamiento estándar. El grupo de tratamiento tuvo más efectos adversos gastrointestinales.

Ensayos clínicos:

Hay varios ensayos clínicos en curso que evalúan la eficacia y seguridad de LPV/r en el manejo de infección por COVID-19. La dosis utilizada varía entre estudios.

Identificador P I C O

NCT04307693

(Fase 2, mayo 2020)

Pacientes mayores de 16 años con diagnóstico confirmado de COVID-19

LPV/r 200mg/100mg 2 tab VO c/12h por 7-10d

o

Hidroxicloroquina

No intervención Carga viral

NCT04255017

(Fase 4, julio 2020)

Adultos con diagnóstico confirmado de COVID-19 con compromiso pulmonar verificado por TAC pulmonar

LPV/r 500mg 2v/d por 14d

u

Otros tratamientos (oseltamivir, clorhidrato de abidol)

Tratamiento de soporte estándar Tasa de remisión de la enfermedad

NCT04328012

(Fase 2, abril 2021)

Adultos hospitalizados por COVID-19

LPV/r 400mg/200mg VO 2v/d por 5-14d (según disponibilidad)

u

Otros tratamientos (hidroxicloroquina, losartan)

Placebo 2v/d por 14d Severidad según la escala de la NIAID en 60 días.

NCT04321993

(Fase 2, julio 2021)

Adultos hospitalizados por neumonía por COVID-19 moderada-severa (fiebre, desaturación)

LPV/r 200mg/50mg 2 tab VO c/12h por 10d

u

Otros tratamientos (hidroxicloroquina, baricitinib, sarilumab)

Tratamiento de soporte estándar Estado clínico a los 7 días según una escala de 7 puntos.

NCT04330690

(Fase 2, mayo 2022)

Mayores de 6 meses hospitalizados por infección por COVID-19 LPV/r 400mg/100mg por 14d o es dado de alta (cualquiera ocurra primero) Tratamiento de soporte estándar Estado clínico a los 29 días según una escala de 10 puntos.

NCT04315948

(Fase 3, marzo 2023)

Adultos con COVID-19 hospitalizados por compromiso pulmonar.

LPV/r 400mg/100mg VO cada 12h por 14 días.

o

LPV/r 400mg/100mg VO cada 12h por 14 días +  IFNβ-1a 44ug SC por 3 dosis en 6 días.

u

Otros tratamientos (remdesivir, hidroxicloroquina

Tratamiento de soporte estándar Porcentaje de pacientes en cada uno de los niveles de una escala de severidad de 7 puntos a los 15 días.

Dosis sugerida

400mg/100mg (2 tabletas) dos veces al día por máximo 10 días. En pacientes pediátricos, 10 mg/kg suspensión oral dos veces al día.

Recomendaciones en guías de manejo

Este tratamiento no ha sido contemplado en el Documento Técnico: Prevención y atención de personas afectadas por COVID-19 en el Perú del Ministerio de Salud.

No está recomendado en guías de manejo en EEUU.

En España, está recomendado por la guía de manejo de Hospital Universitario Ramón y Cajal (versión 23-3-20)

C.    Hidroxicloroquina y Cloroquina

Tanto cloroquina como hidroxicloroquina han demostrado actividad in vitro contra SARS-CoV-2. Se especula que el efecto antiinflamatorio de cloroquina puede ser útil ante la respuesta inflamatoria de SARSCoV2.

Evidencia en el manejo de COVID-19

Una carta al editor habla de resultados favorables en por lo menos 100 pacientes enrolados en ensayos clínicos en China - no se tiene los resultados.

Un estudio de una sola rama en Marseille, Francia, evaluó carga viral en 36 pacientes enrolados con COVID-19 confirmados por PCR. (4)

-       26 enrolados a HCQ, 16 al control (gran mayoría sin evidencia de neumonía. Grupo HCQ eran mayores y tenían más neumonía de base).

-       De los 26 del Grupo HCQ, 6 pararon el tratamiento temprano: 3 fueron a UCI, 1 murió en día 3, 1 salió de alta en día 3, y uno paró el tratamiento por náuseas en día 3.

-       20 pacientes restantes se incluyeron en el análisis. De ellos, 6 también recibieron azitromicina (500 mg en día 1, seguido por 250 mg diarios).

-       Resultados: En día 1 post inclusión: PCR negativo en 10/20 pacientes HCQ vs 1/16 pacientes control. En día 6: PCR negativo en 8/14 pacientes HCQ vs 2/16 pacientes control.

Limitaciones:

-       De los 6 pacientes enrolados a HCQ que no recibieron tratamiento completo, 4 tuvieron resultados desfavorables (UCI o muerte).

-       Principal resultado fue PCR negativo y no outcomes clínicos.

-       Se desconoce el resultado clínico de los pacientes que sí completaron tratamiento en ambos brazos. A pesar de que éste era un objetivo secundario del estudio.

-       En realidad no se evaluó carga viral, solo positividad de PCR de hisopado nasofaríngeo.

-       Importante considerar posible confusor: pacientes que progresan a neumonía pueden tener PCR nasofaríngeo negativo, mientras que aquellos que se mantienen solo con síntomas de infección respiratoria alta podrían tener mayor positividad de PCR de muestras nasofaríngeas.

Una revisión sistemática del efecto de cloroquina publicada en Journal of Critical Care. (5)

-       Incluyó 6 estudios (una carta, uno in vitro, un editorial, un consenso de expertos, dos guías nacionales) y 23 ensayos clínicos en curso en China

-       Concluyeron que hay evidencia in vitro y en información preliminar que puede ser útil

Otra carta al editor publicada en Clin Inf Disease (6) recalca que hasta el momento no se ha tratado ningún virus exitosamente con cloroquina, y que ha mostrado efectos paradójicos en primates infectados con Chikungunya, aumentando las complicaciones crónicas. Dado que no se conoce aún en detalle el mecanismo inmunopatológico de SARSCoV2, advierten que el uso de CQ/HCQ puede ser dañino en pacientes con COVID-19.

Ensayos clínicos

Identificador P I C O

NCT04328493

(Fase 2, abril 2022)

N=250

Adultos con diagnóstico de COVID-19 CQ VO: 1200mg día 1, seguido de 300mg hasta completar 10 días. Tratamiento de soporte estándar Tiempo en el que negativiza RT-PCR en 2 pruebas consecutivas.

NCT04331600

(Fase 4, diciembre 2020)

N=400

Adultos ≥60 años o <60 años con alguna comorbilidad sin criterios de  hospitalización CQ por 14 días + tratamiento de soporte estándar + telemedicina Tratamiento de soporte estándar + telemedicina Necesidad de hospitalización o muerte a los 15 días.

NCT04333914

(Fase 2, Agosto 2020)

N=273

Adultos con diagnóstico de cáncer de órgano sólido o hematológico avanzado o metastásico con diagnóstico de COVID-19

Análogo de CQ (GNS651)

200mg 2v/d por 2d y luego 200mg 1v/d por 14d

u

Otros tratamientos (nivolumab, tocilizumab)

Tratamiento de soporte estándar Tasa de supervivencia a los 28 días

NCT04324463

(Fase 3, diciembre 2020)

N=1500

Adultos con diagnóstico de COVID-19

CQ 500 mg 2v/d por 7d (si <50kg: 500mg 1v/d desde el día 3)

+

Azitromicina 500mg día 1, seguido de 250mg hasta completar 5d

Tratamiento de soporte estándar (no hay restricciones en las cointervenciones pero estas deben ser documentadas)

Hasta 6 semanas después:

No hospitalizados: Tasa de hospitalización o muerte

Hospitalizados: Necesidad de VMI o muerte

NCT04322396

(Fase 4, marzo 2021)

N=226

Adultos con diagnóstico de COVID-19 hospitalizados HCQ + Azitromicina (no precisan dosis) Placebo Número de días que sobreviven y de alta hospitalaria dentro de los 14 días.

NCT04316377

(Fase 4, marzo 2025)

N=202

Adultos hospitalizados con diagnóstico de COVID-19 con escala NEWS≤6 HCQ 400mg 2v/d por 7d Tratamiento de soporte estándar Tasa de disminución de la carga viral a las 96h

NCT04325893

(Fase 3, setiembre 2020)

N=1300

Adultos con diagnóstico de COVID-19 con edad ≥75a o con SatO2≤94 a FiO2 21.

HCQ 400mg 2v/d en el día 1 seguido por 200mg 2v/d por 8 días Placebo Muerte (cualquiera sea la causa) o VMI dentro de los 14 días

Dosis sugerida

a.     Hidroxicloroquina

-       Dosis de carga 400mg vía oral dos veces al día el primer día

-       Dosis de mantenimiento 200mg cada 12 horas por 5 a 10 días (Universidad de Pennsylvania y Guías Belgas)

-       No hay ajuste de dosis para pacientes con disfunción renal, hepática u obesidad.

b.     Cloroquina

-       Considerado como agente de segunda línea por toxicidad mayor comparado con hidroxicloroquina.

-       La cloroquina fosfato 500 mg contiene 300mg de cloroquina.

-       Dosis de cloroquina fosfato 500mg vía oral dos veces al día por 10 días recomendado por un grupo en China si el paciente no tiene contraindicaciones. (7)

-       Se puede requerir ajuste de dosis para pacientes con disfunción hepática o renal.

El tratamiento con Hidroxicloroquina está recomendado en el Documento Técnico: Prevención y atención de personas afectadas por COVID-19 en el Perú del Ministerio de Salud, aunque con una dosis de 200 mg cada 8 horas VO de 7 a 10 días, con seguimiento electrocardiográfico y monitoreo estricto de reacciones adversas asociadas a fármacos.

El tratamiento con Cloroquina está recomendado en el Documento Técnico: Prevención y atención de personas afectadas por COVID-19 en el Perú del Ministerio de Salud, en la misma dosis, con seguimiento electrocardiográfico y monitoreo estricto de reacciones adversas asociadas a fármacos.

Además, el Documento Técnico: Prevención y atención de personas afectadas por COVID-19 en el Perú del Ministerio de Salud recomienda el uso de Hidroxicloroquina 200 mg cada 8 horas VO de 7 a 10 días + Azitromicina 500 mg el primer día y luego 250 mg cada 24 horas VO por 5 días, pese a que el estudio en el que se basa este manejo tiene muchas limitaciones y evidencia insuficiente.

Recomendaciones en guías de manejo:

Yale: Recomienda hidroxicloroquina x 5 días en pacientes con saturación de oxígeno <93% sin oxígeno suplemental, o en pacientes en ventilación mecánica.

University of Washington: Recomienda hidroxicloroquina en pacientes con neumonía, con o sin ventilación mecánica, con dosis 400 mg bid x 1 día, seguido por 200 mg bid x 4 días.

University of Texas Medical Branch: recomienda considerar su uso

Henry Ford Health System: recomienda hidroxicloroquina en pacientes con enfermedad moderada o severa.

Parkland Hospital, Dallas: considerar hidroxicloroquina a partir de enfermedad leve con factores de riesgo

D.    Tocilizumab

Anticuerpo monoclonal anti-IL6. Se ha propuesto su uso en base a la respuesta alta de citocinas (e.g. IL-6, IL-2, IL-7, IL-10, G-CSF, TNF-alpha) en pacientes con evolución desfavorable, sugiriendo una tormenta de citoquinas como mecanismo de severidad.

Evidencia en el manejo de COVID-19

En un estudio en China, Xu et al evaluaron el rol de tocilizumab en un grupo de 21 pacientes, sin grupo control. (8)

-       17 tenían enfermedad severa y 4 tenían enfermedad crítica

-       Todos recibieron cuidados “estándar” incluyendo lopinavir, metilprednisolona y oxígeno. Adicionalmente todos recibieron tocilizumab 400 mg IV x 1 dosis (18 pacientes) o 2 dosis (3 pacientes).

-       Resultados: todos los pacientes tuvieron resolución de fiebre al primer día de tocilizumab, 15 tuvieron reducción de requerimiento de oxígeno, y 1 fue extubado después del primer día. 1 permaneció en ventilación mecánica pero con parámetros mejorados. CRP mejoró en 16 pacientes. Tiempo medio de hospitalización fue de 13 días.

Dosis

Dosis sugerida (según protocolo de Brigham and Women’s Hospital)

-       4-8mg/kg (dosis usual de 400 mg) por un día. Se puede repetir dosis después de 12 horas. Dosis total máxima: 800 mg.

La indicación y los beneficios no están bien establecidos. Se ha sugerido su uso en SDRA, o en pacientes con marcadores inflamatorios elevados (ferritina, PCR, IL-6).

Ensayos clínicos en curso

Identificador P I C O

NCT04332094

(Fase 2, Octubre 2020)

N=276

Adultos con diagnóstico de COVID-19 cuya severidad es 3-4 según la escala de 7 puntos de WHO.

Toclizumab 162mg SC 2 dosis, repetir a las 12h

+

HCQ por 7d

+

Azitromicina por 3d

HCQ por 7d

+

Azitromicina por 3d

Mortalidad intrahospitalaria o necesidad de intubación a las 2 semanas.

NCT04317092

(Fase 2, diciembre 2022)

N=330

Personas hospializadas por diagnóstico de neumonía por COVID-19 Tocilizumab 8mg/kg (máx 800mg) en un intervalo de 12h Ninguno Tasa de mortalidad al mes

Este tratamiento no ha sido contemplado en el Documento Técnico: Prevención y atención de personas afectadas por COVID-19 en el Perú del Ministerio de Salud.

Recomendación en guías de manejo:

Yale: recomienda considerar una dosis de tocilizumab, en combinación con hidroxicloroquina, en pacientes con confirmación virológica de SARS-CoV-2 quienes además estén en ventilación mecánica o circulación extracorpórea.

University of Washington: recomienda considerar su uso, en coordinación con los equipos de infectología y de cuidados intensivos, en pacientes con deterioro clínico a pesar de otros tratamientos, que tengan persistencia de fiebre, insuficiencia respiratoria actual o inminente, o inestabilidad hemodinámica. Contraindicado en pacientes con sepsis por otro patógeno, con transaminasas elevadas, con neutropenia o con trombocitopenia.

Hospital Universitario Ramón y Cajal Madrid: Recomendado considerar tocilizumab en pacientes con neumonía grave CURB65>1 con criterios de SDRA, con dosis recomendada 600 mg IV seguido de una segunda infusión de 600 mg en adultos >80kg, y de una segunda infusión de 400 mg en adultos <80 kg.

E.    Corticosteroides

Evidencia de su uso en otras patologías asociadas

En SARS-CoV-1 y MERS, los resultados son mixtos, con algunos estudios mostrando beneficio y otros mostrando mayor mortalidad. Todos estos son estudios retrospectivos.

En SDRA, el uso de dexametasona ha sido asociado a menor duración de ventilación mecánica. (10)

Evidencia en el manejo de COVID-19

-       Un estudio de cohorte retrospectiva de 201 pacientes con neumonía por COVID-19 encontró que el uso de metilprednisolona se asoció a una reducción >60% del riesgo de muerte en pacientes con SDRA. (9)

Ensayos clínicos en curso

Identificador P I C O

NCT04323592

(Fase 2, mayo 2020)

N=104

Adultos <80a con diagnóstico de COVID-19 con SDRA

Metilprednisolona 80mg en bolo seguido de 80mg en infusión por al menos 7d (según PCR o PaFiO2)

+

Tratamiento de soporte estándar

Tratamiento de soporte estándar Muerte, necesidad de UCI o intubación a los 28 días.

Dosis sugerida

-       Metilprednisolona 40-80 mg EV al día por 3-6 días, o Dexametasona 7-15 mg/día.

Este tratamiento no ha sido contemplado en el Documento Técnico: Prevención y atención de personas afectadas por COVID-19 en el Perú del Ministerio de Salud.

Recomendaciones en guías de manejo:

Yale: recomienda como tratamiento en pacientes en ventilación mecánica y ECMO además de prueba confirmatoria. Se recomienda en combinación con hydroxicloroquina y tocilizumab. Dosis: metilprednisolona 40 mg Q8h por 72 horas, reevaluar por curso prolongado o disminución de dosis, hasta 5-7 días en total. (REF YALE)

Hospital Universitario Ramón y Cajal Madrid: recomendado en pacintes con neumonía grave CURB65>1, con criterios de SDRA, en comibinación con hidroxicloroquina, kaletra, +/- ceftriaxona. Dosis recomendada de 1mg/kg/día x 5 días.

Hospital General Universitario Gregorio Marañón: considerarlo a partir del día 8 de inicio de síntomas en pacientes que tengan empeoramiento respiratorio, además de empeoramiento analítico (dímero d, ferritina, PCR, ) o empeoramiento radiológico. Dosis recomendada de Metilprednisolona 250mg diluidos en 100 cc x 3 días.

F.     Inmunoglobulina Endovenosa:

Evidencia en el manejo de COVID-19

En un reporte de tres pacientes publicado en Open Forum Infectious Disease

-       3 pacientes con COVID-19 severo recibieron IVIg 0.3-0.5 g/kg por 5 días, iniciado al momento de deterioro respiratorio

-       Algunos recibieron otros antivirales, algunos recibieron corticoides. Solo se reportó el curso de 3 pacientes. Los tres sobrevivieron con mejoría clínica.

Ensayos clínicos en curso

Hay un ensayo clínico en curso en Peking (NCT04261426).

Este tratamiento no ha sido contemplado en el Documento Técnico: Prevención y atención de personas afectadas por COVID-19 en el Perú del Ministerio de Salud.

Nota: Actualmente en EEUU es un escaso recurso y no se encuentra fácilmente para su uso.

G.    Plasma de paciente recuperado

Ensayos clínicos

Actualmente

Identificador P I O

NCT04333355

(Fase 1, diciembre 2020)

N=20

Adultos con diagnóstico de COVID-19 con cuadro clínico severo refractario a otros tratamientos Plasma de pacientes recuperados recientemente Efectos adversos a los 14d. 

H.    Nitazoxanida

Evidencia de su uso en otras patologías asociadas

Nitazoxanida, que se ha usado para el tratamiento de bacterias y parásitos, tiene actividad in vitro contra SARS-CoV-2. Tiene actividad in vitro contra otros virus como influenza, VSR, parainfluenza, y norovirus. Se cree que el mecanismo se basa en la interferencia con inflamación del huésped.

Evidencia en el manejo de COVID-19

Ninguno actualmente.

Ensayos clínicos en curso

No se han desarrollado ensayos clínicos que evalúen el uso de nitazoxanida en COVID-19.

Este tratamiento no ha sido contemplado en el Documento Técnico: Prevención y atención de personas afectadas por COVID-19 en el Perú del Ministerio de Salud.

https://www.zotero.org/groups/2476199/covid-19_nota_tcnica

BIBLIOGRAFÍA

1.    McCreary EK, Pogue JM. COVID-19 Treatment: A Review of Early and Emerging Options. Open Forum Infect Dis. 23 de marzo de 2020;ofaa105.

2.    Holshue ML, DeBolt C, Lindquist S, Lofy KH, Wiesman J, Bruce H, et al. First Case of 2019 Novel Coronavirus in the United States. N Engl J Med. 5 de marzo de 2020;382(10):929-36.

3.    Cao B, Wang Y, Wen D, Liu W, Wang J, Fan G, et al. A Trial of Lopinavir–Ritonavir in Adults Hospitalized with Severe Covid-19. N Engl J Med. 18 de marzo de 2020;NEJMoa2001282.

4.    Gautret P, Lagier J-C, Parola P, Hoang VT, Meddeb L, Mailhe M, et al. Hydroxychloroquine and azithromycin as a treatment of COVID-19: results of an open-label non-randomized clinical trial. Int J Antimicrob Agents. 20 de marzo de 2020;105949.

5.    Cortegiani A, Ingoglia G, Ippolito M, Giarratano A, Einav S. A systematic review on the efficacy and safety of chloroquine for the treatment of COVID-19. J Crit Care [Internet]. 10 de marzo de 2020 [citado 1 de abril de 2020]; Disponible en: http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0883944120303907

6.    Guastalegname M, Vallone A. Could chloroquine /hydroxychloroquine be harmful in Coronavirus Disease 2019 (COVID-19) treatment? Clin Infect Dis. 24 de marzo de 2020;ciaa321.

7.    Multicenter collaboration group of Department of Science and Technology of Guangdong Province and Health Commission of Guangdong Province for chloroquine in the treatment of novel coronavirus pneumonia. Expert consensus on chloroquine phosphate for the treatment of novel coronavirus pneumonia. Zhonghua Jie He He Hu Xi Za Zhi Zhonghua Jiehe He Huxi Zazhi Chin J Tuberc Respir Dis. 20 de febrero de 2020;43(0):E019.

8.    Xu X, Han M, Li T, Sun W, Wang D, Binqing Fu, et al. Effective Treatment of Severe COVID-19 Patients with Tocilizumab. Disponible en: http://www.chinaxiv.org/abs/202003.00026

9.    Wu C, Chen X, Cai Y, Xia J, Zhou X, Xu S, et al. Risk Factors Associated With Acute Respiratory Distress Syndrome and Death in Patients With Coronavirus Disease 2019 Pneumonia in Wuhan, China. JAMA Intern Med [Internet]. 13 de marzo de 2020 [citado 1 de abril de 2020]; Disponible en: https://jamanetwork.com/journals/jamainternalmedicine/fullarticle/2763184

10. Villar J, Ferrando C, Martínez D, Ambrós A, Muñoz T, Soler JA, et al. Dexamethasone treatment for the acute respiratory distress syndrome: a multicentre, randomised controlled trial. Lancet Respir Med. 1 de marzo de 2020;8(3):267-76.

Guías de manejo de acceso público

University of Washington, Seattle:

https://covid-19.uwmedicine.org/Pages/default.aspx

Yale

https://medicine.yale.edu/intmed/COVID-19%20TREATMENT%20ADULT%20Algorithm%204.3.20_382832_5_v2.pdf

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